Zolpidem

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IDENTIFICATION CLASSE(S) CHIMIQUE(S) CLASSE(S) PHARMACOLOGIQUE(S) MÉCANISME D'ACTION PHARMACOCINÉTIQUE > Absorption

  >  Distribution 
  >  Métabolisme 
  >  Demi-vie 
  >  Elimination 

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ET ALIMENTAIRES > Interactions médicamenteuses

  >  Interactions alimentaires 

PERTURBATION DES EXAMENS DE LABORATOIRE UTILISATION THÉRAPEUTIQUE > Indications établies MODALITÉS D'ADMINISTRATION CONTRE-INDICATIONS > Contre-indications absolues

  >  Contre-indications relatives 

MODALITES DE SURVEILLANCE > Surveillance de base

  >  Surveillance dans certaines situations 

EFFETS INDÉSIRABLES INTOXICATION AIGUË ET SURDOSAGE > Symptômes

  >  Conduite à tenir 

GROSSESSE ALLAITEMENT PHARMACODEPENDANCE BIBLIOGRAPHIE SPECIALITÉS CONTENANT CE PRINCIPE ACTIF

  >  En constituant unique 

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IDENTIFICATION CAS : 82626-48-0 Classe ATC : NO5CF02 Formule brute : C19-H21-N3-O. ½ C4 H6 O6 Nom chimique : hémitartrate de N, N-6-triméthyl(méthyl-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a]pyridine acétamide. Formule développée : Image:Zolpidem.gif

Autres dénominations : SL 80 0750-23N Poids moléculaire : 382,4 (sel : hémitartrate de zolpidem) et 307 (base : zolpidem) PKa (constante de dissociation) : 6,2

CLASSE(S) CHIMIQUE(S) Imidazopyridine

CLASSE(S) PHARMACOLOGIQUE(S) Hypnotique

MÉCANISME D'ACTION Le zolpidem est un hypnotique de structure chimique non benzodiazépinique, mais qui, comme les benzodiazépines, est un agoniste allostérique du récepteur GABA-A présent sur la membrane de certains neurones. L'activation de ce récepteur par le GABA au niveau central est à l'origine de l'ouverture d'un canal chlore, entraînant l'entrée d'ions chlore et l'hyperpolarisation de la membrane des neurones, réduisant ainsi leur excitabilité. La fixation du zolpidem augmente la fréquence d'ouverture du canal chlore induite par la fixation du GABA et potentialise ses effets inhibiteurs. Le zolpidem se distinguerait toutefois des benzodiazépines par une plus faible activité anxiolytique, myorelaxante et anticonvulsivante. Ce profil pharmacologique particulier est attribué à une affinité préférentielle de la molécule pour les récepteurs GABA-A comportant la sous-unité alpha-1 qui joue un rôle important dans l'activité hypnotique (Holm et Goa, 2000 ; Sanger, 2004 ; Drover, 2004).

PHARMACOCINÉTIQUE > Absorption Le zolpidem est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Il est l'objet d'un effet de premier passage hépatique peu marqué et sa biodisponibilité par voie orale est voisine de 70 %. La prise d'aliments ne modifie pas son absorption. Un pic plasmatique voisin de 120 µg/ml est atteint environ une heure après une prise de 10 mg. La cinétique du zolpidem est linéaire dans la gamme de doses 5 à 20 mg. Chez le sujet âgé, le pic plasmatique et la biodisponibilité sont fortement accrus et justifient une réduction de posologie (Olubodun et al., 2003). Le pic plasmatique est également augmenté, par réduction de l'effet de premier passage, chez l'insuffisant hépatique.

> Distribution Le zolpidem est lié à 92 % aux protéines plasmatiques avec une affinité voisine pour l'albumine et l'alpha-1 glycoprotéine acide. Chez l'insuffisant rénal, la fraction libre atteint 10 à 15 %. Elle est également augmentée chez le cirrhotique. De faibles quantités ne représentant que 0,004 % à 0,019 % de la quantité ingérée passent dans le lait. Trois heures après la prise, le rapport des concentrations lait/plasma est de 0,13 (Pons et al., 1989).

> Métabolisme Le zolpidem est largement métabolisé par oxydation et hydroxylation en métabolites inactifs (Salva et Costa, 1995 ; Holm et Goa, 2000) sous l'effet des différents cytochromes (CYP) dont le CYP 3A4 (60 %), le CYP 2C9 (22 %) et le CYP 1A2 (12 %). Le zolpidem n'est pas auto-inducteur.

> Demi-vie La demi-vie est comprise entre 2 et 3 heures. Elle n'est pas modifiée en cas de traitement prolongé mais elle est fortement allongée en cas d'insuffisance hépatique. Elle est également allongée, mais d'une manière moins marquée, chez l'insuffisant rénal.

> Elimination Le zolpidem est éliminé sous forme de métabolites, dont 48 à 67 % de la dose par les urines et 29 à 42 % par les fèces. Le zolpidem n'est pas dialysable.

Le point du spécialiste :

La cinétique du zolpidem ne pose pas de problème particulier excepté chez l'insuffisant hépatique chez lequel, l'élimination étant retardée, la posologie doit être adaptée (cf. contre-indications relatives).

Pr M. Plotkine, Paris V

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ET ALIMENTAIRES > Interactions médicamenteuses Le zolpidem ne pose que peu de problèmes d'interactions médicamenteuses (Holm et Goa, 2000 ; Hesse et al. 2003). Il n'a pas été observé d'interaction pharmacocinétique avec la cimétidine, la ranitidine, l'imipramine ou le halopéridol. La chlorpromazine, l'imipramine et tout dépresseur du système nerveux central augmentent l'activité sédative du zolpidem par interaction pharmacodynamique. Le kétoconazole et l'itraconazole augmentent l'aire sous la courbe de concentrations plasmatiques du zolpidem. En revanche, le kétoconazole, mais non l'itraconazole, augmente la demi-vie du zolpidem et ses effets sédatifs. Le fluconazole ne modifierait pas la cinétique du zolpidem. Le zolpidem ne modifierait pas la cinétique de la digoxine et n'affecterait pas l'activité de la warfarine. Il n'existerait pas non plus d'interactions cliniquement significatives avec la fluoxétine, la sertraline ou le ritonavir. Éviter la prise de médicaments (sirops notamment) contenant de l'alcool.

> Interactions alimentaires L'alcool potentialisant l'activité sédative du zolpidem, il convient d'éviter la prise de boissons alcoolisées. Aucune autre interaction alimentaire n'a été rapportée.

PERTURBATION DES EXAMENS DE LABORATOIRE Aucune interférence n'a été rapportée.

UTILISATION THÉRAPEUTIQUE > Indications établies Insomnie occasionnelle ou insomnie transitoire (Lee, 2004). L'insomnie chronique, quant à elle, nécessite une prise en charge médicale et/ou psychologique adaptée, centrée sur l'identification de la cause de l'insomnie. Son traitement ne doit pas être fondé exclusivement sur l'administration de zolpidem ou d'autres hypnotiques.

MODALITES D'ADMINISTRATION Insomnie occasionnelle ou transitoire : Le médicament doit être pris dans les 10 minutes qui précédent le coucher. Les effets indésirables surviennent habituellement dans l'heure suivant la prise du zolpidem et ne sont donc observés que si le sujet ne se couche pas et ne s'endort pas rapidement. L'administration peut se faire à la demande ou de façon continue pendant une durée totale brève, de quelques jours à 4 semaines maximum. Dans ce cas, l'arrêt du traitement ne nécessite pas de réduction progressive de la posologie (Holm et Goa, 2000). Adulte de moins de 65 ans. 10 mg par jour en une prise le soir immédiatement avant le coucher. Sujet âgé de plus de 65 ans. 5 mg par jour en une prise le soir immédiatement avant le coucher. Insomnie chronique (hors AMM en France) La prolongation du traitement au-delà de 4 semaines expose à l'apparition d'une tolérance (nécessité d'augmenter la posologie pour obtenir un effet identique) et d'une dépendance au zolpidem (cf. Pharmacodépendance). La posologie utilisée est identique à celle de l'insomnie occasionnelle ou transitoire. Lorsqu'une utilisation prolongée est nécessaire, une administration discontinue ou "à la demande" est recommandée, par exemple en fixant un nombre maximum hebdomadaire de prises du zolpidem (Hajak et Geisler, 2004). Cette pratique semble avoir une efficacité sur l'insomnie comparable à celle de l'administration continue, mais réduirait notablement les risques de toxicomanie et de dépendance. En cas de traitement prolongé continu, l'arrêt du traitement peut entraîner un syndrome de sevrage, notamment un rebond de l'insomnie. Une réduction très progressive de la posologie est donc recommandée (cf. Pharmacodépendance).

CONTRE-INDICATIONS > Contre-indications absolues Hypersensibilité au zolpidem. Insuffisance respiratoire chronique sévère. En cas d'insuffisance respiratoire sévère (hypercapnie diurne), l'usage du zolpidem est déconseillé du fait du risque de dépression respiratoire (par analogie avec les benzodiazépines, George, 2000). Syndrome d'apnée du sommeil. En l'absence d'informations suffisantes, l'usage du zolpidem est déconseillé du fait du risque d'aggravation des symptômes (George, 2000). Conducteur de véhicules et de machines. L'altération de la vigilance dans les heures suivant la prise de zolpidem expose à des accidents (par analogie avec les benzodiazépines) et est incompatible avec la conduite de véhicules et de machines. Myasthénie. Risque potentiel d'aggravation des symptômes de la myasthénie.

> Contre-indications relatives Insuffisance respiratoire chronique légère à modérée. En cas d'insuffisance respiratoire légère ou modérée, l'utilisation du zolpidem paraît possible, sous réserve d'une surveillance clinique rapprochée (George, 2000). Cirrhose et insuffisance hépatique. En cas de cirrhose, l'usage de médicaments sédatifs est fortement déconseillé en raison du risque d'encéphalopathie hépatique. En cas de cirrhose compensée sans insuffisance hépatique notable, si un traitement ponctuel est jugé indispensable, il est recommandé de diminuer la posologie de moitié. Enfant. En l'absence d'étude spécifique, l'utilisation du zolpidem est déconseillée chez l'enfant.

MODALITÉS DE SURVEILLANCE > Surveillance de base Pas de surveillance spécifique.

> Surveillance dans certaines situations Sujet de plus de 65 ans. La clairance du zolpidem est diminuée, notamment à partir de 70 ans. De ce fait, il existe une augmentation du risque d'effets indésirables, notamment de somnolence et de confusion pouvant entraîner des chutes et des blessures. Il est recommandé de réduire la posologie de moitié (cf. Posologie). Cirrhose et insuffisance hépatique. L'administration est déconseillée. Cependant, en cas d'administration de zolpidem chez un malade atteint de cirrhose compensée sans insuffisance hépatique significative, outre la réduction posologique, il faut évoquer la responsabilité du médicament (au même titre qu'une infection ou une hémorragie digestive) en cas de survenue d'une encéphalopathie hépatique. Insuffisance rénale. Bien que la clairance du zolpidem soit légèrement réduite, aucune adaptation posologique n'est recommandée, même en cas d'insuffisance rénale sévère.

EFFETS INDÉSIRABLES Aucun effet sévère ou menaçant la vie n'a été rapporté avec certitude. Les effets indésirables décrits sont proches de ceux observés avec les benzodiazépines, mais paraissent moins fréquents et moins intenses sous zolpidem qu'avec ces médicaments (Terzano et al., 2003). Ils surviennent habituellement dans l'heure suivant la prise du zolpidem et ne sont donc observés que si le sujet ne se couche pas et ne s'endort pas rapidement. Les effets indésirables le plus souvent rapportés sont les suivants :

- Vertiges et troubles de l'équilibre (rares : environ 5 %), surtout en cas de forte posologie et chez les sujets âgés. Ces effets peuvent entraîner des chutes et des blessures chez les sujets âgés (Vermeeren, 2004).

- Somnolence et diminution de la vigilance (rares : environ 5 %), surtout en cas de forte posologie et chez les sujets âgés.

- Céphalées (rares : environ 3 %).

- Nausées, vomissements, diarrhée (rares : environ 3 %).

- Diplopie (rare).

- Confusion mentale (rare), surtout en cas de forte posologie et chez les sujets âgés de plus de 65 ans.

- Cauchemars (rares).

- Amnésie antérograde (rare), surtout en cas de forte posologie.

- Actes automatiques (très rares).

- Réactions psychiatriques paradoxales (très rares), survenant chez des sujets probablement prédisposés : agitation, anxiété, agressivité, exceptionnellement syndrome délirant ou hallucinatoire.

- Comportement de soumission chimique : prise de zolpidem par la victime à son insu entraînant sédation, trouble de la conscience...

- Effets indésirables immuno-allergiques, dont éruptions cutanées (rares voire exceptionnels).

Informer le patient

En cas d'insomnie chronique, il faut recommander un traitement discontinu et informer le patient de la nécessité d'une prise en charge médicale ne se limitant pas à l'administration d'un médicament sédatif. Lorsque le sujet ne se couche pas immédiatement après l'ingestion du médicament, l'effet sédatif peut être responsable d'accidents ou de chutes, surtout chez les sujets âgés. En dehors de cet effet sédatif, le risque d'effets secondaires sévères et d'interactions médicamenteuses ou alimentaires significatives est très faible. En cas d'arrêt du traitement, avertir le patient qu'il est possible que son sommeil soit altéré la nuit suivant l'arrêt. Il doit persister pour éviter de devenir dépendant de ce médicament.

Pr J.-C. Trinchet, Paris XIII

INTOXICATION AIGUË ET SURDOSAGE Les intoxications au zolpidem sont le plus souvent volontaires chez l'adulte.

> Symptômes Surdosage Le surdosage en zolpidem se manifeste par une accentuation de ses propriétés hypnotiques (somnolence, endormissement). Intoxication Les symptômes les plus fréquemment observés au cours d'une intoxication au zolpidem sont une somnolence et une confusion mentale, parfois associées à des vomissements ou à une agitation. Les troubles de la conscience observés sont généralement peu importants, isolés et rapidement réversibles (Garnier et al., 1994). Une mono-intoxication au zolpidem, pour des doses allant jusqu'à 400 mg, est généralement bénigne et ne nécessite pas de mesure spécifique. Comme dans tout surdosage aux psychotropes, l'éventualité d'une poly-intoxication doit toujours être envisagée car elle peut aggraver le pronostic. Une symptomatologie plus sévère (hypotension artérielle, dépression respiratoire, voire coma profond d'évolution parfois fatale) peut être observée lors d'intoxications au zolpidem associé à d'autres traitements dépresseurs du système nerveux central ou à l'alcool. D'autres circonstances peuvent être responsables d'une symptomatologie plus marquée : ingestion d'une dose massive, pathologies associées (insuffisance rénale chronique, insuffisance hépatique, et surtout insuffisance respiratoire). Il n'existe pas de technique simple de mise en évidence du zolpidem dans les milieux biologiques. Il n'existe pas de corrélation entre les concentrations sanguines et la clinique : la demande d'un dosage par méthode chromatographique n'a donc que peu d'intérêt (en dehors d'une étude cinétique) et n'a aucune incidence sur le traitement.

> Conduite à tenir L'hospitalisation s'impose en cas d'intoxication. Une surveillance continue simple suffit dans la majorité des cas. Du charbon activé, 50 g en dose unique par voie orale, peut être administré si l'admission est précoce. Le lavage gastrique n'a pas d'intérêt démontré. Le flumazénil antagonise les effets du zolpidem mais n'est utilisé que dans les cas d'intoxication massive très symptomatique et/ou chez le sujet âgé.

L'avis du toxicologue

Intoxication "banale", mais à ne pas banaliser. Sans conséquences habituelles, cette intoxication peut être grave en cas d'association à d'autres médicaments ou produits dépresseurs du système nerveux central. Attention, le zolpidem ne peut pas être mis en évidence dans le sang ou les urines par les méthodes immunochimiques utilisées en routine pour la recherche des benzodiazépines. Seules des méthodes chromatographiques permettent sa mise en évidence.

Pr V. Danel, Grenoble

GROSSESSE Le zolpidem n'est pas tératogène chez l'animal (rat, lapin). En cas d'utilisation régulière du zolpidem pendant les dernières semaines de la grossesse, il existe un risque possible (par analogie avec les benzodiazépines) d'hypotonie et de détresse respiratoire du nouveau-né lors de l'accouchement, ainsi que de survenue d'un syndrome de sevrage de l'enfant dans les jours qui suivent la naissance.

ALLAITEMENT Du fait d'un passage très faible mais significatif dans le lait maternel, il existe un risque théorique de sédation de l'enfant (par analogie avec les benzodiazépines). En l'absence d'étude spécifique, l'usage du zolpidem est déconseillé pendant l'allaitement (information du fabricant).

PHARMACODEPENDANCE La survenue d'une pharmacodépendance n'a pas été rapportée lorsque le zolpidem est utilisé à dose thérapeutique et pendant des périodes brèves, inférieures à quelques semaines. Néanmoins, ce risque existe en cas d'usage à forte posologie et/ou en cas d'administration prolongée. Des cas de toxicomanie au zolpidem ont été rapportés (Hajak et al., 2003). La pharmacodépendance au zolpidem serait proche de celle décrite avec les benzodiazépines. Elle serait favorisée par l'existence d'une toxicomanie ou d'une consommation excessive d'alcool. En cas d'arrêt brutal du zolpidem, il existe un risque de survenue de manifestations de sevrage : insomnie, anxiété, irritabilité, myalgies ; dans les cas graves : confusion mentale, dépersonnalisation, hallucinations et crises convulsives.

BIBLIOGRAPHIE

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Garnier R, Guerault E, Muzard D, Azoyan P, Chaumet-Riffaud AE, Efthymiou ML. Acute zolpidem poisoning - Analysis of 344 cases. J Toxicol Clin Toxicol 1994 ; 32 : 391-404.Abstract -Related Articles

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Hajak G, Muller WE, Wittchen HU, Pittrow D, Kirch W. Abuse and dependence potential for the non-benzodiazepine hypnotics zolpidem and zopiclone: a review of case reports and epidemiological data. Addiction 2003;98:1371-1378.Abstract -Related Articles

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Olubodun JO, Ochs HR, Von Moltke LL, Roubenoff R, Hesse LM, Harmatz JS, Shader RI, Greeblatt DJ. Pharmacokinetic properties of zolpidem in elderly and young adults: possible modulation by testosterone in men. Br J Clin Pharmacol 2003;56:297-304.Abstract -Related Articles

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Sanger DJ. The pharmacology and mechanisms of action of new generation, non-benzodiazepine hypnotic agents. CNS Drugs 2004:18 (suppl 1):9-15.Abstract -Related Articles

Terzano MG, Rossi M, Palomba V, Smerieri A, Parrino L. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf 2003;26:261-282Abstract -Related Articles

Vermeeren A. Residual effects of hypnotics: epidemiology and clinical implications. CNS Drugs 2004;18 (suppl 1):297-328.Abstract -Related Articles

SPECIALITÉS CONTENANT CE PRINCIPE ACTIF Source VIDAL : décembre 2004

> Spécialités contenant ce principe actif en constituant unique : STILNOX 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7, 14 et 150 ZOLPIDEM ARROW 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîte de 14 ZOLPIDEM BIOGARAN 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîte de 14 ZOLPIDEM EG 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7 et 14 ZOLPIDEM G GAM 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7 et 14 ZOLPIDEM GNR 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîte de 14 ZOLPIDEM IREX 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7, 14 et 100 ZOLPIDEM IVAX 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7 et 14 ZOLPIDEM MERCK 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7 et 14 ZOLPIDEM QUALIMED 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7 et 14 ZOLPIDEM RATIOPHARM 10 mg comprimé pelliculé sécable, boîte de 14 ZOLPIDEM TEVA 10 mg, comprimé pelliculé sécable, boîtes de 7 et 14

DÉFINITION

Indications établies/à confirmer : Le caractère établi ou à confirmer des indications reflète l'état de la littérature scientifique et l'opinion des auteurs. Il peut donc sortir du cadre de l'AMM (autorisation de mise sur le marché) en France ou ailleurs.

Contre-indications relatives (à évaluer en fonction de la balance bénéfice/risque) : Les contre-indications relatives regroupent les situations dans lesquelles la prescription est possible sous réserve de respecter éventuellement des règles de surveillance et/ou d'adaptation posologique.